정의

서구 여러 나라의 성인 사망률의 수위를 차지하는 관상동맥경화증은 우리나라에서도 80년대 이후 급증하여 1994년도에 허혈성심질환에 의한 사망이 인구 10만명당 12.8명에 이르렀다. 따라서 관상 동맥질환의 제 1위험인자인 고지혈증에 대한 조기진단과 치료가 중요한 문제로 대두되고 있다.

고지혈증이란 혈액내에 지질성분이 보통이상으로 증가된 상태를 말하며, 지방과잉혈증, 지질과잉증, 리포이드 과다혈증, 지혈증이라고도 한다. 혈청지질 성분에는 콜레스테롤(cholesterol), 중성지방(triglyceride, TG), 인지질(phospholipid), 유리 지방산(free fatty acid)등이 있어 혈액속의 단백질과 결합하여 지단백질(lipoprotein)로 존재한다. 이런 관계로 고지혈증은 고지단백혈증(hyperlipoproteinemia)으로 다루어지는 일이 많다. 고지혈증은 혈청지질 중 어느 것이 주로 증가하느냐에 따라 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia)등으로 불린다.

1. 혈액내 지질 성분
지방산, 중성지방, 콜레스테롤, 인지질

2. 혈장 지단백(plasma lipoprotein)
지질 성분과 혈액 속 단백질의 복합체이다. 비중차에 의해 chylomicron, VLDL, IDL, LDL, HDL로 나뉜다.

1) chylomicron : cholesterol과 TG가 장에서 흡수되는 형태로 직접 에너지 생산을 위해 말초 조직에 수송되거나 간장의 lipoprotein생합성에 사용되기 위해 간장에 수송된다. 비중이 낮아 원심분리 후 위로 뜨고, 크기가 크고 단백질 함량이 적어 전기영동시 잘 이동하지 않는다.

2) VLDL(very low density lipoprotein) : 간에서 형성된다. TG의 함량은 많고, 인지질과 콜레스테롤은 중간 정도이다. 전기영동시의 움직임에 의해 prebetalipoprotein이라 한다.

3) IDL(intermediate density lipoprotein) : TG는 감소하고, 콜레스테롤은 많아진다.

4) LDL(low density lipoprotein) : 콜레스테롤의 함량은 많고, TG는 적다. 간장에서 말초조직으로 콜레스테롤을 운반한다. 세포에 LDL receptor가 있어 LDL을 흡수하는데 과잉 흡수시 세포막에 콜레스테롤이 침착하여 죽상 동맥경화증과 같은 세포경화현상이 나타난다.

5) HDL(high density lipoprotein) : 콜레스테롤은 적고, TG는 거의 없다. 단백질 함유량이 크다(50:50). 다른 지질을 흡수, 청소하는 기능이 있어 혈관벽에 콜레스테롤이 과잉 침착하는 것을 방지하는 효과가 있다.

3. 혈중지질의 적정범위

원인

1. 1차성 원인(선천적, 유전적)
1) 고지혈증 위험인자
남성, 가족력, 본인이 뇌혈관질환이나 말초혈관질환이 있는 경우

2) 유전적원인

2. 2차성 원인
모든 고지혈증의 40% 정도가 질병, 식사의 불균형, 약물치료의 부작용 등으로 인해 2차적으로 일어난다. 그러나, 다행히도 질병이 치료되거나 식이요법을 하거나 부작용을 일으킨 약물치료를 중단하면 치료될 수 있다.

1) 질병
① 당뇨병 : 당뇨는 탄수화물, 지질, 단백질 대사의 이상으로 생긴다. 따라서, 당뇨환자의 경우 조절을 잘못하면 심한 hyperglyceridemia에 걸릴 수 있다. 인슐린은 간에서의 VLDL의 합성을 감소시키고 lipoprotein lipase의 활성을 증가시켜 TG level을 낮춘다.

Hypertriglyceridemia는 NIDDM(인슐린 비의존성 당뇨병)을 지닌 환자가 IDDM의 환자보다 더 쉽게 일어난다. IDDM인 경우에는 인슐린 치료를 하면 되지만 NIDDM인 경우에는 인슐린 수용체 자체에 문제가 있거나 비만, β-blocker, 이뇨제 같은 다른 요인들에 의해 더 쉽게 일어날 수 있기 때문이다.

② 갑상선기능저하증(Hypothyrodism) : hypothyrodism을 치료받지 않은 환자에게서는 혈중지질과 lipoprotein이 일반적으로 비정상적이므로, 2차성 hyperchole- sterolemia, hypertriglyceridemia의 중요 원인이 된다.

③ 만성 신부전증(Chronic renal failure), 신증후군(Nephrotic syndrome) : 신장 사구체의 기능에 이상이 있어 뇨를 통해 단백질이 방출되면 부족한 칼로리는 fat으로부터 보충하게 된다. 그러나 fat은 100% 모두 이용할 수 없으므로 남은 fat이 혈중에 존재하게 된다.

④ 비만 : 과도하고 만성적인 칼로리 섭취는 혈중 triglyceridemia의 농도는 증가시키고 HDL cholesterol은 감소시킨다. 따라서, 이미 겪고 있는 1차성 고지혈증을 악화시킬수 있다.

⑤ 기타 : 임신, 신장이식, 심장이식, 골수종(myeloma), 담즙울체(cholestasis), 간세포 질환 등

2) 약물
① 경구 피임제 : estrogen의 경우에는 간에서의 VLDL, HDL 생산은 증가시키고 LDL level은 감소시킨다. progestogen의 경우에는 LDL은 증가시키고 HDL, VLDL은 감소시킨다.

② 고혈압 치료제 : 혈압을 감소시키는 효과를 능가해서 지질과 lipoprotein에 부작용을 미친다. 그러나 ACE inhibitor (captopril)와 calcium channel blocker (nifedipin)는 혈중 지질에 영향이 없고, prazocin과 clonidine은 LDL, TG를 5~10%정도 낮추고 HDL은 10%까지 증가시킨다.

③ 이뇨제 : thiazide나 loop 이뇨제는 VLDL과 LDL을 증가시킨다.

④ β-adrenoreceptor blockers : lipoprotein 대사에 영향을 미쳐 혈중 TG농도는 증가시키고 HDL cholesterol은 감소시킨다.

⑤  Cyclosporin : LDL level을 증가시킨다.

⑥ Corticosteroids :glucocorticosteroids (프레드니솔론 등)의 투여는 혈중콜레스테롤과 TG를 증가시킨다. 이 변화는 여성에 더욱 일반적이다.

⑦ Hepatic microsomal enzyme inducers : carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, griseofulvin 등은 혈중 HDL의 농도를 증가시키고 LDL, VLDL의 농도도 약간 증가시킨다.

(3) 알코올
알코올의 고칼로리는 비만의 원인이 된다. 또, 알코올은 지방산의 산화를 막고 간에서의 지방산 합성을 증가시키므로 이런 과도한 지방산은 TG로 에스테르화하여 혈중 TG level을 증가시켜 hyperglyceridemia를 야기시킨다.

(4) 스트레스
장기간의 스트레스로 인해 혈액내 콜레스테롤을 상승시킨다.

형태(종류)

1. Primary hyperlipidemia
1) Hyperchylomicronemia(typeⅠ) : Lipoprotein lipase의 활성 감소로 chylomicron의 대사가 차단되어 혈장에 과도하게 축적되어 나타나는 외인성 고지혈증으로 autosomal recessive disorder이다. 이 효소의 활성 감소는 효소 자체의 구조에 유전적 결함이 있거나 효소를 활성화시키는 apoprotein C-Ⅱ의 결핍에 의한 것이다. 보통 10세 이내에서 처음 발견된다. 가장 드문 형태이다.(100만명 중 1명의 빈도로 발생)

2) Familial hypercholeste- rolemia(typeⅡa)
① heterozygote의 경우 : LDL분해에 관여하는 LDL receptor의 부족에 의해 혈중 LDL level이 상승해서 야기된 hypercholesterolemia이다. autosomal dominant disordor이다. 비교적 일반적인 형태이다.(500명 중 1명의 빈도로 발생). LDL 상승은 살아가며 계속 지속되고 30, 40대까지 증상이 나타나지 않는다.

② homozygote의 경우 : 태어날 때부터 LDL기능이 전혀 없어 혈중 LDL level이 현저하게 증가된 상태이다. 100만명당 1명의 비율로 발생한다.

3) Familial combined hyperlipidemia (FCHL) 또는 Mixed hyperbetalipoprotei- nemia (type Ⅱb) : 간에서의 과도한 VLDL합성과 연관돼서 VLDL과 LDL이 상승하는 형태.

hypertriglyceridemia, hypercholestero- lemia를 나타낸다. 어린이에게는 나타나지 않는다. 일반적인 형태이다(200명 중 1명의 빈도). 당뇨병, 알코올 중독, 갑상선기능저하증에 의해 악화된다. 관상 동맥질환의 가족력이 강하다.

4) Familial type Ⅲ hyperlipoproteinemia 또는 Familial dysbetalipoproteinemia (type Ⅲ) : chylomicron remnant를 제거하고 VLDL remnant는 LDL로 바꿔주는 hepatic lipase를 활성화시켜 주는 apoprotein E-3의 결핍으로 chylomicron remnant와 IDL이 축적되고 TG와 cholesterol이 상승한다. hypercholesterolemia일지라도 대부분의 cholesterol은 IDL에 있으므로 LDL cholesterol의 농도는 낮다. 20세 이전까지는 임상증상이 없다. 어른에게 우세하게 일어나고 폐경기 이전의 여성에게는 드물다.(estrogen이 remnant particle의 축적을 감소시킨다.)

5) Hyperprebetalipoproteinemia 또는 Familial hypertriglyceridemia(type Ⅳ) : Type Ⅰ과는 반대로 내인성 고지혈증으로 VLDL 대사결함에 의해 VLDL의 혈중 농도가 증가하여 야기된 hypertriglyceri-demia이다. 어른에게 일반적이고 20세 이하의 청소년에게는 표현되지 않는다. 가장 일반적인 형태이다. 탄수화물 대사 장애와 관련된다.

6) Mixed lipemia(type Ⅴ) : Lipoprotein대사의 유전적 결함으로 인해 chylo-micron과 VLDL이 함께 증가하는 혼합 고지혈증이다. 성인(early adult)에 주로 나타난다. 알코올에 의해 악화된다. 인슐린 부족에 의한 당뇨병과 관련이 있다.

2. Secondary hyperlipidemia
선천적, 유전적 결함 외에도 칼로리 과잉 섭취, 운동 부족, 흡연, 약물, 알코올 섭취, 질병 등 여러 후천적인 요인들에 의해서도 고지혈증이 유발될 수 있는데 이런 것을 secondary hyperlipidemia라 한다.

1) TypeⅠ : 전신성 홍반성 루프스, 골수종, macroglobulin 혈증, 임파종 같이 혈액내 globulin 혹은 다른 단백질에 이상이 있는 질환에서 볼 수 있다.

2) TypeⅡ : 과식, 갑상선기능저하증, 위증후군, macroglobulin혈증을 포함한 몇가지 이상 globuin혈증(dysglobulinemia), 당뇨병 등의 질환에서 볼 수 있다.

3) TypeⅣ : 골수종, macroglobulin혈증, 갑상선부전증, 신증후군, 특발성 고칼슘혈증, werner증후군, 당원저장증(glycogen storage disease) 등의 이상 globulin혈증이나 피임을 위해 progesta-tional hormone을 복용했을 경우에 볼 수 있다.

3. 기타
1) Familial hyperalphalipoproteinemia : 혈중 HDL(α-lipoprotein)의 상승에 의해 나타난다. LDL,VLDL, triglyceride의 혈중 level은 정상이고, HDL의 상승에 의해 전체 혈장 cholesterol은 약간 증가된다.

2) Hyperlipoprotein(a) : lipoprotein antigen (Lp(a))은 LDL의 변형으로 coronary heart disease와 연관된다. Lp(a)의 증가는 관상혈관 질환의 위험을 증가시킨다(LDL level이 증가하면 상가적이 된다). 혈중 Lp(a)를 조절하는 기전은 아직 밝혀지지는 않았지만 nicotinic acid에 의해 낮아진다.

병태 생리

1. 지질의 흡수, 수송 및 저장
1) Exogenous pathway : 섭취된 TG, cholesterol은 장관의 내피(endothelium)에서 chylomicron의 형태로 흡수되어 장관 림프계로 분비되고 거기서 전신 순환계로 이동하게 된다. chylomicron은 혈관 내피의 lipoprotein lipase의 작용을 받게 되고, chylomicron 내의 TG는 유리 지방산과 monoglycerides로 가수분해된다.

이 유리지방산과 monoglycerides는 muscle과 adipose tissue로 흡수된다. chylomicron은 cholesterol-rich chylomicron remnant로 되어 간세포 막의 수용체에 결합하게 된다. 이렇게 해서 섭취된 cholesterol의 일부는 bile salt로 전환되어 대사되지 않은 cholesterol과 함께 장관으로 분비되고 나머지 cholesterol은 조직으로 분배된다.

2) Endogenous pathway : TG는 과도한 탄수화물 존재하에 간에서도 합성되어 VLDL로 혈류중으로 방출된다. VLDL내 의 TG는 혈관 내피의 lipoprotein lipase에 의해 유리 지방산으로 가수분해된다.

이렇게 해서 VLDL은 IDL로 전환된다. IDL은 lecithin- cholesterol acyltransferase (LCAT)의 존재하에 HDL로부터 cholesterol을 얻고, 간으로 가거나 TG와 apoprotein E를 잃어버려 LDL이 된다. LDL은 주된 cholesterol-carrying particle이다.

LDL은 세포의 특정 LDL receptor에 결합하게 되고 거기서 cholesterol은 막 합성과 steroid hormone합성의 전구체로 사용된다. HDL은 간과 장관에서 합성되고, cholesterol을 말초 조직으로부터 간으로 운반함으로써 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. LDL은 cholesterol을 조직으로 운반하기 때문에 혈중 level이 증가하면 관상 동맥질환의 위험이 증가하게 된다. 또한, HDL이 부족해도 조직으로부터 cholesterol을 제거하는 능력이 감소하여 관상 동맥질환의 위험이 증가하게 된다.

2. Lipoprotein과 죽종(Atheroma)의 관계
혈관 내막의 투과성은 분자의 크기에 반비례한다. 작은 lipoprotein(HDL, LDL, 작은 VLDL과 remnant)은 동맥 내막벽이 손상을 입거나 찢기면 그 곳을 통해 안으로 들어오게 된다.

동맥벽의 한 성분인 elastin은 apoprotein B(HDL을 제외한 모든 lipoprotein에 존재)에 대해 명백한 친화성을 가지므로 HDL을 제외한 모든 lipoprotein은 elastin과 결합하게 되어 축적된다. chylomicron은 분자가 크기 때문에 typeⅠ고지혈증이 hy- percholesterolemia임에도 불구하고 죽종을 형성하지 않는다. 고혈압, 노화, 고지혈증은 단독으로 혹은 함께 작용하여 죽종 형성을 악화시킨다.

Hypertriglyceridemia와 흡연은 혈소판 응집을 증가시키므로 혈액이 응고되어 죽종 형성이 쉬워진다. 따라서, 흡연은 피하고 고혈압은 조절하며 과도한 triglyceride와 LDL cholesterol를 낮추는 것이 심장병의 위험을 감소시키는데 필요하다.

HDL은 동맥 혈관벽을 통해 이동하면서 cholesteryl ester와 결합해서 간으로 운반시키므로써 혈관벽에 과잉 침착하는 것을 방지한다.

따라서, HDL치가 상대적으로 감소할 때(비만, 당뇨, 고지혈증 등) 죽상 경화증의 위험도 증가하는 반면 죽상경화증의 위험도가 낮은 사람(만성 알코올 중독자, 임신 가능한 여성, 마라톤 선수 등)에서는 HDL치가 높다.

<다음호 계속>