한국오노약품공업의 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 표적치료제 비라토비(성분명: 엔코라페닙)가 지난 1일 건강보험 급여 적용을 받은 가운데 11일 기자간담회 가졌다.

▲ 사진 좌부터 삼성서울병원 혈액종양내과 김승태 교수, 국립암센터 혈액종양내과 차용준 교수.

BRAF V600E 유전자에 변이 발생하면 MAPK 신호전달경로가 과활성화 돼 세포가 비정상적으로 성장·증식한다. 

비라토비는 BRAF V600E 변이를 표적해 억제하는 기전을 가진 BRAF 저해제로, 국내에서 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암에 허가 및 급여 승인을 받은 최초이자 유일한 표적치료제다.

비라토비는 이전 치료 경험이 있고 BRAF V600E 변이가 확인된 전이성 직결장암 성인 환자의 치료에 세툭시맙과의 병용요법으로 지난 2021년 8월 국내 허가를 받았다. 세툭시맙 출시 이후 약 15년만에 등장한 비라토비는 BEACON CRC 임상연구를 통해 BRAF V600E 변이 환자 치료에서 유효성과 안전성 프로파일을 입증하며, 계열 최초의 표적치료제로 자리했다

BRAF V600E 변이 전이성 직결장암은 국내 전이성 직결장암 환자의 4.7% 차지하고 있다. 

그런 반면 BRAF V600E 변이 환자의 전체 생존기간이 변이 음성 환자의 절반에도 미치지 못할 정도로 예후가 좋지 않다.

이날 기자간담회에서 첫번째 발표자로 나선 삼성서울병원 혈액종양내과 김승태 교수는 그간 표적치료제의 부재로 제한적이었던 국내 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 치료 환경을 설명했다. 

김승태 교수는 "BRAF V600E 변이는 국내 전이성 직결장암 환자의 4.7%에서 나타나는데, 해당 변이를 가진 환자는 종양 크기나 복막전이가 증가하는 등 BRAF V600E 음성 환자보다 좋지 않은 예후를 보인다."며 "실제 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자의 전체 생존기간(OS, Overall Survival)은 11.4개월로(95% CI 9.4-13.5), BRAF 음성 환자 43개월(95% CI 30.7-62.0)의 절반에도 미치지 못했다."고 밝혔다.

김 교수에 따르면 유럽종양학회(ESMO)와 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 BRAF V600E 변이를 전이성 직결장암의 불량한 예후 인자로 지목하고, 전이성 직결장암으로 진단받은 모든 환자에게 BRAF 변이 검사를 권고하며, 임상 현장에서도 모든 전이성 직결장암 환자를 대상으로 RAS 변이 검사와 함께 BRAF 변이 검사를 권고하며, 이를 적용하고 있다며  “BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자는 1차 치료 이후 질병 진행이 음성 환자에 비해 최대 두 배 빠르게 진행되는 경향을 보인다”며 “그간 치료 옵션이 한정적이었기 때문에 1차 치료 실패 후 후속 치료의 효과가 미미했고, 환자 열 명 중 아홉 명은 3차 치료를 받지 못했다. 무엇보다 이들을 위한 새로운 치료적 대안이 필요한 상황이었다”고 강조했다.

이번 기자간담회에서는 본격적인 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 치료 환경 속 비라토비의 임상적 가치에 대해 주목됐다.

비라토비와 세툭시맙 병용요법이 가지고 있는 BEACON CRC 통한 유의미한 효과와 양호한 안전성 프로파일이 그것이다.

특히 2차 치료로 사용 시 3차 치료 대비 생존기간 연장 효과 우수하고 질병 진행 후에도 60%가 후속 치료가 가능하다는 것을 들어 두 번째 연자로 나선 국립암센터 혈액종양내과 차용준 교수는 BEACON CRC 임상연구 결과를 토대로, BRAF V600E 변이 전이성 직결장암의 치료 환경에 변화를 가져온 비라토비의 임상적 가치를 설명했다. BEACON CRC는 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자만을 대상으로 한 최초의 대규모 3상 임상연구다. 연구 결과, 비라토비와 세툭시맙 병용군의 전체 생존기간 중앙값(mOS, median Overall Survival)은 9.3개월로(95% CI 8.0-11.3) 대조군인 이리노테칸과 세툭시맙 기반 병용군의 5.9개월(95% CI 5.1-7.1) 대비 유의하게 연장됐으며, 사망 위험은 39% 감소했다(HR 0.61; 95% CI 0.48-0.77). 이러한 혜택은 환자의 전신수행 상태나 이전 치료 횟수, 종양 전이 범위와 위치에 관계없이 일관되게 나타났다.

또한 비라토비와 세툭시맙 병용군의 객관적반응률(ORR, Object Response Rate) 역시 대조군에 비해 10배 더 높았으며(19.5% vs 1.8%), 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival) 또한 약 3배 연장하며(4.3개월 vs 1.5개월) 질병이 진행되거나 사망할 위험을 56% 줄였다(HR 0.44; 95% CI 0.35-0.55). 비라토비와 세툭시맙 병용군은 전반적으로 양호한 안전성 프로파일을 보였으며, 중증 이상반응 발생률은 대조군보다 더 낮았다고 밝혔다.

차 교수는 “연구에 참여한 환자의 절반가량이 우측 직결장암이나 간 전이, 세 곳 이상의 장기로 전이가 확인된 치료가 어려운 환자군이었음에도, 비라토비와 세툭시맙 병용요법은 OS를 비롯한 주요 평가변수에서 대조군 대비 유의미한 효과를 보였다”라고 말했다. “특히 2차 치료로 비라토비와 세툭시맙 병용요법을 받을 경우 3차 이상에서 사용할 때보다 더욱 우수한 생존기간 연장 효과를 기대할 수 있어, 이후 질병이 진행되더라도 환자군의 60% 이상이 후속 치료를 진행할 수 있게 됐다”고 덧붙이며 BRAF V600E 전이성 직결장암 2차 치료에서 비라토비와 세툭시맙 병용요법의 가치를 강조했다.

이어 차 교수는 비라토비 급여 등재가 국내 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 치료 환경에 가져올 변화를 전망하며 발표를 마쳤다. 마무리 발언에서 차 교수는 “비라토비는 임상적 유용성이 확인된 치료 옵션임에도 불구하고, 그간 건강보험 급여가 적용되지 않아 실제 환자에게 사용하는 데 한계가 있었다”며 “이번 급여 등재로 국내 환자에게도 국제 가이드라인이 권고하는 최신 치료 요법을 적극적으로 활용할 수 있게 됐다”고 말했다.