일라이 릴리(대표: 데이브 릭스)는 자사의 RET 표적치료제 ‘레테브모(성분명: 셀퍼카티닙)’의 3상 임상시험인 LIBRETTO-431 및 LIBRETTO-531 연구 결과를 지난 21일 2023 유럽종양학회 연례학술대회(이하 ESMO, European Society for Medical Oncology Congress)에서 발표했다. 무엇보다 이 두연구에서관찰된 레테브모의 안전성 프로파일은 이전에 레테브모 개발 프로그램(LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-321)에서 확인된 이상반응과 대체로 일관되게 나타나 무엇보다 임상의가 직접 관행적으로 수행한 치료방식이 아닌 바이오마커로의 전환 유도를 권했다..

LIBRETTO-431은 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 1차 치료 환자를 대상으로 레테브모와 백금 기반 항암화학요법±펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 비교한 임상 연구다. LIBRETTO-531은 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 환자를 대상으로 레테브모와 다중표적항암제(MKIs, multikinase inhibitors)를 비교한 임상 연구다. 두 임상 결과는 모두 독립적인 데이터 모니터링 위원회(IDMC, independent data monitoring committees)에서 수행한 사전 정의된 잠정적인 유효성 분석을 기반으로 도출됐다.

일라이 릴리의 데이비드 하이만(David Hyman) 최고의학책임자(Chief Medical Officer)는 “이번에 발표된 LIBRETTO-431과 LIBRETTO-531 연구 결과는 RET 유전자 변이 환자들에게 있어 적절한 초기 치료의 중요성을 뒷받침하는 핵심적인 근거로, 이러한 데이터를 NEJM과 ESMO에 공유할 수  있게 되어 기쁘다”며, “이번 연구를 통해 더 많은 비소세포폐암 및 갑상선 수질암 환자들이 치료 여정의 초기부터 바이오마커(biomarker)를 진단받고, 또한 RET 유전자 변이가 발견된 환자들에게 레테브모가 1차 표준 치료 요법으로서 역할을 담당할 수 있길 바란다”고 밝혔다.

RET 융합-양성 비소세포폐암: LIBRETTO-431 연구 결과는 이전에 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 레테브모를 평가한 3상, 무작위 배정, 오픈라벨 임상시험이다. 

해당 연구에서 환자들은 레테브모 또는 현재 1차 치료에서 표준 요법인 페메트렉시드+백금 기반 항암화학요법(시스플라틴 또는 카보플라틴 중 연구자가 선택)±펨브롤리주맙을 무작위로 배정 받았다. LIBRETTO-431은 바이오마커를 통해 선택된 비소세포폐암 환자를 대상으로 PD-1 억제제+항암화학요법과 표적치료제의 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 비교 확인한 첫 번째 무작위 배정 임상시험이다. 1차 평가지표는 ITT-펨브롤리주맙 환자군(대조군 중 펨브롤리주맙으로 치료 받은 환자군)으로 계층화된 환자에서 먼저 평가됐으며, 해당 결과가 양호한 경우 이후 전체 환자군(ITT)에서 평가됐다.

LIBRETTO-431의 연구 책임자이자 퉁지대학교 의과대학 암 연구소(Cancer Institute of Tongji University School of Medicine) 소장이자 상하이호흡기병원(Shanghai Pulmonary Hospital) 교수인 카이컨 주(Caicun Zhou) 박사는 “이번 데이터는 레테브모가 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자들에게 임상적으로 의미 있는 영향을 미칠 수 있고, 따라서 1차 치료 요법으로 고려되어야 한다는 명료한 근거를 제공한다”며, “또한, 비록 치료가 시급한 사례가 종종 있지만, 초기의 임상 결정 과정에서 가장 효과적인 치료 방법을 선택하기 위해서는 환자의 치료 계획에 정례적인 바이오마커 진단을 통합시키는 것이 중요하다”고 말했다.

해당 연구에서 최소 1회 용량의 치료제를 투여받은 환자는 총 256명(레테브모 투여군 158명, 대조군 98명)이다. 전체 환자군(ITT) 261명 중 159명은 레테브모 투여군, 102명은 대조군으로 무작위 배정됐다. ITT-펨브롤리주맙 환자군 212명 중 129명은 레테브모 투여군, 83명은 펨브롤리주맙+항암화학요법 투여군으로 무작위 배정됐다. 대조군으로 무작위 배정된 환자들 중 독립적중앙검토위원회(BICR, blinded independent central review)를 통해 질병 진행이 확인된 경우 선택적으로 레테브모로 크로스 오버(cross over)할 수 있었다.

ITT-펨브롤리주맙 환자군에서 BICR에 의한 무진행생존기간(PFS, progression-free survival)의 중앙값(median)은 레테브모 투여군 24.8개월(95% CI: 16.9, NE), 대조군 11.2개월(95% CI: 8.8, 16.8)로, 위험비(HR, hazard ration)가 0.465(95% CI: 0.309, 0.699; p<0.001)이었다.

레테브모 투여군의 무진행생존기간(PFS)은 사전에 명시된 모든 하위 그룹에서 대조군보다 더 길었다. BICR에 의한 전체 반응률(ORR, overall response rate)은 레테브모 투여군 83.7%(95% CI: 76.2, 89.6), 대조군 65.1%(95% CI: 53.8, 75.2)로 나타났다(P<0.01). 

BICR 및 연구자-평가 평가지표에 따른 전체 환자군(ITT)과 모든 사전 정의된 하위 그룹에서 유사한 결과가 관찰됐다. 전체 환자군(ITT)에서 레테브모는 대조군 대비 통계적으로 우월한(superior) 무진행생존기간(PFS)을 확인했다(HR=0.482, 95% CI: 0.331, 0.700; p<0.001). 레테브모 투여군의 BICR에 의한 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 24.8개월(95% CI: 17.3, NE)로 대조군의 11.2개월(95% CI: 8.8, 16.8)보다 13개월 이상 증가했다. 전체생존기간(OS, overall survival) 데이터는 아직 미성숙했으며, ITT-펨브롤리주맙 환자군에서 중도절단율(censoring rate)은 약 80%였다(HR 0.961, 95% CI: 0.503-1.835).

중추신경계(CNS, central nervous system)-펨브롤리주맙 환자군 192명(레테브모 투여군 120명, 대조군 72명)에 대한 두개 내(intracranial) 베이스라인 평가는 신경방사선학 BICR를 통해 진행됐다. 중추신경계로 진행하기까지 소요 기간(time to CNS progression)은 레테브모 투여군이 대조군보다 더 길었다(원인별 HR=0.28; 95% CI: 0.12, 0.68). 레테브모 투여군에서 CNS 진행 관련 최초 사건이 확인된 환자는 8명(6.7%), 대조군은 13명(18.1%)이었다. 192명의 환자 중 42명(21.9%)은 기준점에서 뇌 전이가 확정됐고, 29명은 측정 가능했다(레테브모 투여군 17명, 대조군 12명). 기준점에서 측정 가능한 뇌 전이를 가진 환자군에서 두개 내 반응률(intracranial response rate)은 레테브모 투여군 82.4%(95% CI: 56.6, 96.2), 대조군 58.3%(95% CI: 27.7, 84.8)로 나타났다. 레테브모 투여군의 35.3%에서 완전 반응(complete response)이 확인된 반면 대조군은 16.7%였다. 두개 내 반응 기간의 중앙값은 아직 미성숙했지만, 12개월 시점에서 레테브모 투여군의 76%에서 반응이 지속됐지만 대조군은 62.5%로 확인됐다.

이와 함께 RET-변이 갑상선 수질암에 대한 릴리의 LIBRETTO-531 연구결과도 주목되고 있다. 특히 LIBRETTO-531은 현재 이전에 키나제(kinase) 억제제 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 1차 치료에서 허가된 치료 요법인 MKIs(카보잔티닙 또는 반데타닙) 대비 레테브모를 평가한 3상, 무작위 배정, 오픈라벨 임상시험이다. 

이는 RET-변이 갑상선 수질암 환자를 대상으로 MKIs 대비 고도로 선택적인 RET-키나제 억제제의 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 비교 확인한 첫 번째 무작위 배정 임상시험이다. 

LIBRETTO-531의 연구자이자 구스타브 루시 암 센터(Gustave Roussy Cancer Center)의 임상종양학자인 줄리앙 하두(Julien Hadoux) 박사는 “레테브모 치료를 받은 환자들에게 관찰된 임상적 혜택은 레테브모가 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 환자들을 위한 1차 전신 치료에서 표준 요법이 되어야 한다는 점을 강조한다”며, “또한 이번 데이터를 통해 갑상선 수질암 환자를 치료하는 임상의들이 기존 관행이 바뀌고 바이오마커 진단이 정례화되길 바란다”고 밝혔다.

이전에 MKIs 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 환자 총 291명이 이 연구에 무작위 배정됐다(레테브모 투여군 193명, 대조군 98명). 대조군에 배정된 환자들은 연구자의 판단에 따라 73명은 카보잔티닙으로, 25명은 반데타닙으로 치료 받았다. 대조군에 무작위 배정된 환자들 중 BICR를 통해 질병 진행이 확인된 경우 선택적으로 레테브모로 크로스 오버(cross over)할 수 있었다.

중간 분석에서, 이 연구는 긍정적인 무진행생존기간(PFS)을 통해 평가 기준을 충족시켰다. 약 12개월의 추적 기간(중앙값)에서, 레테브모 투여군은 BICR-평가 무진행생존기간(PFS) 중앙값에 도달하지 않은 반면(95% CI, NE to NE), 대조군은 16.8개월(95% CI: 12.2, 25.1)로 확인됐다. 이에 대한 위험비(HR) 0.280이었다(95% CI: 0.165, 0.475; p<0.0001). 연구자-평가 무진행생존기간(PFS)도 위험비(HR)가 0.187로 나타나며(95% CI: 0.109, 0.321; p<0.0001) 유사한 결과가 도출됐다. 모든 사전에 계획된 하위그룹에서 레테브모 투여군의 BICR 및 연구자-평가 무진행생존기간(PFS)은 대조군보다 더 긴 것으로 나타났다.

레테브모는 치료무실패생존기간(TFFS, treatment failure-free survival) 지표에서도 위험비(HR) 0.254(95% CI: 0.153, 0.423; p<0.001)를 통해 유의한 개선을 확인했다. 레테브모의 전체 반응률(ORR)은 69.4%(95% CI: 62.4, 75.8)으로, 대조군의 38.8%(95% CI: 29.1, 49.2)와 비교해 차이를 보였다(odds ratio:3.7; 95% CI:2.2,6.3; p<0.0001). 전체생존기간(OS)은 유망한 추세(HR 0.374, 95% CI: 0.147-0.949)를 보였으나, 중도절단율이 90% 이상으로 아직 미성숙했다.

한편 이번 연구는  뉴잉글랜드저널오브메디슨(이하 NEJM, New England Journal of Medicine)을 통해 이번 3상에 대한 게재됐다.