처방상의 불명확한 사항은 첨부문서로 확인

2) 첨부문서의 활용
(5) 상호작용
a) 약동학적 상호작용(ADME : 흡수, 분포, 대사, 배설)
나) 분포단계에서의 상호작용
① 단백결합치환
혈중단백에 결합된 대상약물(1차 약물)이 단백결합력이 보다 강한 약물(2차 약물)에 의해 대상약물의 유리형 약물농도가 증가해 약효가 증대하는 현상은 일시적으로 발생하고 곧바로 대사, 배설되어 정상적인 혈중농도를 유지하기 때문에 일반적으로 단백결합치환은 중요하지 않다.
그러나 phenytoin(90%), tolbutamide(96%), warfarin(99%)처럼 단백결합률이 매우 높은 약물이나, 분포용적이 적은 약물, 배설속도가 느린 약물, 치료혈중 농도범위가 좁은 약물인 경우는 각별한 주의가 필요하다. 단백결합이 큰 약물이 타 약물의 병용에 의해서 혈장 알부민과 경합적으로 작용하여 단백결합이 치환돼 유리약물의 농도가 증가돼 약효가 증대되므로 주의를 요한다.
예)
- Coumarin 항응고제(warfarin) + chloral hydrate, phenylbutazone, barbiturate, 이뇨제 및 항생제 → 약효증대(출혈)
- Sulfadimethoxine + tolbutamide → 생물학적 반감기 감소
- Methotrexate + aspirin → 결합약물의 유리

② 수용체결합치환
삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants)는 세포의 수용체(receptor site)에서 guanethidine을 치환하므로 이들 약물을 함께 투여할 때 guanethidine의 항고혈압 작용이 현저히 감소된다. 또한 항부정맥제인 quinidine은 digoxin과 함께 투여할 경우가 많은데 골격근 부위에서의 digoxin을 치환하므로 digoxin의 혈중농도를 증가시킬 수 있다.

다) 대사단계에서의 상호작용
장기간 약물병용 시 효소유도 혹은 효소억제가 되어 대사가 촉진 또는 감소돼 생물학적 반감기(T1/2)가 감소되거나 증가되며 효소가 상경적으로 작용하여 반감기가 증가된다.

① 효소유도에 의한 상호작용
어느 약물에 의해 간대사 효소가 유도되기 위해서는 유도약물의 축적과 효소합성이 요구되므로 효소유도작용은 서서히 진행된다. 유도약물을 중지 할 경우, 효소유도의 역전 현상도 유도약물의 제거와 효소의 고갈이 전제되므로 또한 서서히 진행된다.

효소유도작용이 임상적으로 중요한 이유는 유도약물을 중지하였을 때 대상약물(유도약물에 의해 영향을 받는 약물)의 갑작스런 농도상승으로 독성이 나타나기 때문이다. 따라서 간대사가 주 배설경로인 약물을 효소유도 약물과 함께 투여할 경우는 용량을 높여야 할 필요가 있을 수 있다. 간대사 효소유도약물은 barbiturates, griseofulvin, primidone, carbamazepine, phenytoin, rifampin 등이 있으며 환경인자로서 흡연이 있다.
예)
- Rifampicin + tolbutamide, hexobarbital, digoxin → 반감기 감소
- Phenobarbital + antipyrine → 반감기감소

② 효소억제에 의한 상호작용
간대사 효소를 억제하는 약물은 함께 투여하는 약물(대상약물)을 대사 시키는 효소의 활성부위에 경쟁적으로 결합해 대사를 억제함으로써 대상약물 농도가 증가될 수 있다. 효소억제효과는 효소유도와는 달리 신속히(수시간내) 발현된다.

치료농도범위가 좁은 약물을 복용하는 환자 또는 치료농도범위의 상한선에 가까운 혈중농도를 갖는 환자에게 효소억제 약물과의 병용은 매우 신중해야 한다. 간대사 효소 억제 약물로는 cimetidine, ciprofloxacin, allopurinol, chlora mphenicol, erythromycin, omeprazole, influenzavaccine, isoniazid 등이 있다.
예)
- Dicoumarol or phenylbutazone + tolbutamide, phenytoin→ 반감기 증가
- Sulfaphenazone + tolbutamide → 반감기 증가

③ 효소의 상경적 작용에 의한 상호작용
예)
- Acetaminophen + salicylate → 포합이 경합적으로 일어나 반감기 증가
- Diazepam, antipyrine + cimetidine → 산화반응이 경합적으로 일어나 반감기 증가
라) 배설 단계에서의 상호작용
사구체여과는 단백결합에 의해서 영향을 받으며, 병용하는 약물에 의해서 뇨의 pH가 알칼리성 혹은 산성으로 변화하면 세뇨관 재흡수는 감소하거나 증가되며, 세뇨관 분비도 억제돼 배설을 감소시켜 지속시간을 증가시킨다.

① 사구체여과와 상호작용
예)
- 단백결합이 크면 사구체로만 배설되는 약물은 사구체 여과가 감소돼 생물학적 반감기가 지연

② 뇨 pH 변화와 상호작용
예)
- Na2HPO4, NaHCO3, acetazolamide와 같이 뇨의 pH를 알칼리화 시키는 것은 알칼리성약물(암페타민)의 세뇨관 재흡수가 증가돼 생물학적 반감기가 증가
- NH4Cl, ascorbic acid, methionine과 같이 뇨의 pH를 산성화시키는 것은 산성약물(살리실산)의 세뇨관 재흡수가 증가돼 생물학적 반감기가 증가

③ 신세뇨관분비와 상호작용
투여된 약물의 대부분은 사구체여과를 거쳐 소변으로 배설되나 일부는 수송단백과 결합, 막을 통과하여 신세뇨관(renal tubule)으로 분비돼 배설된다. 수송기전이 서로 비슷한 약물들은 수송단백질과 경쟁적으로 결합하게 되므로 수송체계가 포화돼 일부 약물의 배설이 감소된다.

예)
- Penicillin계 항생제와 probenecid를 병용 시 신세뇨관 분비가 억제돼 생물학적 반감기가 증가
- Ciprofloxacin + rifampicin → 클리어런스 증가
- Probenecid + methotrexate →혈중농도를 3-4배 증가

④ 신세뇨관 재흡수
사구체여과를 거친 약물은 신세뇨관을 통해 흐르며 재흡수되거나 그대로 소변으로 배설되는데 재흡수기전은 비이온화형(unionized form) 약물이 수동 확산되어 혈중으로 재이동하는 것으로 비이온형 약물의 비율은 약물의 지용성과 뇨의 pH에 의해 크게 좌우된다.

b) 약력학적상호작용
약물은 조직과 세포에 존재하는 수용체와 결합해서 약리작용을 나타낸다. 병용하는 약물에 의해서 수용체에 대해 경합적으로 작용하거나 수용체의 감수성을 변화시킴으로써 약물의 상호작용이 생긴다.

약동학적 상호작용과는 달리 이 상호작용은 체내에 흡수된 두 가지 약물이 작용부위에서 서로 길항하거나 상승작용을 일으키는 경우이다.

가) 길항작용(antagonistic interaction)
서로 상반되는 약리작용을 가진 두 약물을 병용할 때 나타나는 현상이다. 기관지확장을 위해 사용되는 theophylline이나 β-2 receptor agonist(salbutamol, terbutaline)를 복용하는 환자에게 비특이적(non-selective)인 β-blocker(propranolol)를 투여할 경우, 기관지확장제의 작용을 길항해 오히려 기관지 수축을 유발, 천식발작 등을 일으키므로 천식환자에게는 금기약물이다.

나) 상승적 치료작용(synergistic therapeutic interaction)
동일한 치료효과를 가진 두 약물이 함께 투여되는 경우이다. 항불안제인 diazepam과 수면제인 chloral hydrate를 병용할 경우 두 약물이 공통적으로 갖고 있는 진정 작용이 상승적으로 나타나 과다한 수면작용이 나타날 수 있으나 좋은 치료효과를 발휘할 수도 있다.
고혈압의 치료에 있어서 항고혈압제로 사용되는 이뇨제, β-blocker, Calcium channelblocker(nifedipine)을 함께 사용하는 것은 서로 다른 작용기전을 갖고 있는 약물을 병용 투여함으로써 단일 약물투여로 얻어질 수 없는 혈압 강하 효과를 얻고자 하는 경우이다.

다) 상승적 부작용
동일한 부작용을 가진 두 약물이 함께 투여되는 경우이다. Disopyramide와 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCAs)는 모두 부작용으로 항콜린작용(anticholingergic effect)이 있는데 두 약물을 병용할 경우 항콜린작용이 증대돼 과다한 부작용 내지 독성이 나타날 수 있다.

라) 간접적인 약리효과
어떤 약물이 간접적으로 다른 약물의 약효에 영향을 주는 경우이다. 이뇨제는 신장 배설을 촉진하여 체내 칼륨(K+) 농도를 감소시키는데 울혈성 심부전의 치료에 사용되는 digoxin은 이 전해질의 혈중농도에 따라 효과가 증대 또는 감소하거나 정상 범위를 벗어날 때는 오히려 부정맥을 유발할 수 있다.
예)
- 경구용 당뇨병약 + 아스피린 → 작용증강, 저혈당
- 경구용 항혈액응고약 + 아스피린 → 작용증강, 출혈
- Aminoglycoside계 항생제 + Cephalosporin계 항생제, Amphotericin B, Cyclosporine → 腎 및 耳독성 증가
- Somatotropin + 부신피질스테로이드호르몬 → 성장호르몬작용 감약
- Terfenadine + ketoconazole, erythromycin, oleandomycin, cimetidine → 부정맥 발생 가능성
- 스테로이드호르몬제 + rifampicin, barbiturate → 약리작용 감소
- Caffeine + 항히스타민제 → 졸리는 부작용을 줄임

약물동태와 약효약리
첨부문서 상의 약물동태는 주로 건강한 사람을 대상으로 해서 임상 제1상 시험 데이터로부터 peak concentration(Cmax, 최고혈중농도), time to peak concentration(Tmax, 최고혈중농도에 도달하는 시간), AUC(혈중농도-시간곡선하면적) 및 bioavailability(생체이용률), T1/2(생물학적 반감기) 등의 기본적인 파라미터와 Vd(분포용적)과 CL(클리어런스)와 같은 약동학적 특성이 기재되어 있다.

뇨중배설이 주 배설경로인 약물의 신기능장애환자에게 투약은 T1/2 연장, Cmax의 상승, AUC의 증가 등이 일어나기 때문에 투여량과 투여간격의 조절이 필요하다.

이와 같은 약물은 파모티딘, 아시클로버 등이 있다. 소실경로는 약물을 정주투여 한 후에 활성체의 뇨중배설율로부터 판단할 수가 있다. 일반적으로 뇨중활성체배설율이 투여량의 70% 이상이면 신배설이 주 소실경로이며, 역으로 30%이하인 경우에는 간대사 혹은 담즙배설이 주 소실경로이다. 특히 중대한 부작용이 있는 것으로 보고된 약물은 혈중농도 모니터링치와 클레아티닌 클리어런스로부터 투여량의 수정방법이 게재돼 있다.

그러나 초회통과효과의 영향 정도, 혈중단백결합율, 조직이행성, 활성대사물의 존재 유무, 대사효소 및 경로 등의 기재는 불충분한 편이다. 더욱이 이러한 파라미터는 환자자신의 병태특성 및 생리적요인(나이, 임신), 병용약에 의해서도 크게 변동하는 것에 유의할 필요가 있다.

또한 약효약리는 주로 in vitro시험 및 동물을 이용한 약효약리시험과 일반약리시험으로부터 얻어지는 것이며, 약력학적 특성을 나타내는 것이다.