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21 혈전증 下(완)
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승인 2010.06.17  14:47:45
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약물치료

1. 항응고제(Anticoagulant agents)-Warfarin, Heparin
혈액응고인자의 생성 또는 기능을 억제하는 약물로 정맥혈전성 질환의 치료에 사용

① tests used to monitor anticoagulant therapy a University of Califonia, San Francisco, b Primary drug monitored

* PT : 원심분리한 환자의 platelet-poor plasma에 칼슘과 tissue thromboplastin을 가해 혈장이 응고되는 시간을 측정하는 것으로 extrinsic system의 효율을 나타낸다. INR로 질병에 따라 warfarin용량을 조절한다.

INR(International Normalized Ratio)=(Patient's PT / Control PT)
ISI: international sensifinly index
PT: prothrombin time

* APTT : 원심분리한 환자의 platelet-poor plasma에 platelet substitute(phospholipid: 동물추출물), 칼슘, kaolin 첨가에 의해 혈장이 응고되는 시간을 측정하는 것으로 intrinsic system의 효율성을 나타낸다. 정상치의 1.5~2.5배가 thrombosis의 진전을 막는데 적당하며 Heparin의 용량을 조절한다.

<표1> PT와 APTT의 비교















Test


Factors Measure


Normal Valuea


Drug Monitored


Prothrombin Time (PT)
Activated Partial
Thromboplastin
Time (APTT)


Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅹ
All except Ⅶ


12±0.5 sec
24-36sec


Warfarin
Warfarin, Heparinb



② Heparin과 Warfarin 비교





















































 

Heparin



Warfarin(Oral anticoagulant)


기원



생체내에 정상으로 존재하는 항응고제(특히,간과폐). 시판되는 대량의 heparin은 포유동물의 폐장에서 제조되고 있다.



목장에서 가축이 sweet clover를 먹고 출혈성질환으로 사망한후 원인물질인 dicumarol 확인. 이 유도체들을 화학적으로 합성하는 데 성공. 대표적인 물질이 warfarin


작용기전



효과 빠름. antithrombinⅢ(ATⅢ)에 결합하여 thrombin 억제작용 일으킴. ATⅢ는 α2-globulin이며 단백분해효소의 억제물질로서 clotting factor(Ⅻa,Ⅺa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅱa)를 억제하며, thrombin과 불가역적 복합물을 형성하여 항응고작용 나타냄.



효과 느림. oral anticoagulant는 비타민 K의 길항제. 비타민K-의존성응고인자(Ⅱ,ⅦⅨ,Ⅹ)의 합성을 억제하여 혈액응고 방지.(이들 응고인자의 Glu가 비타민K촉매하에 carboxylation되어 Gla가 되어야 응고인자가 활성화되어 칼슘과 결합하여 혈액응고가 진행된다.)


투여경로



분자량이 크고 극성이어서 소화관에서 흡수되지 않으므로 비경구투여. 대개 정맥내 또는 피하주사. 근육주사는 혈종을 형성하므로 하지 않음.


소화관에서 완전히 흡수됨(100%) 경구투여함.


단백결합


antithrombin, serine protease와 결합


albumin과 결합(99.4%)


Cp thrapeutic


0.3 units/㎖ (average)


1.5㎎/ℓ


대사



reticuloendothelial system hepatic 반감기 50-120분(약 1.5시간)



hepatic
반감기 36~42시간


부작용



haemorrhage(출혈):가장 흔함
thrombocytopenia(혈소판감소증)
osteoporosis(골다공증)
alopecia(원형탈모증)



haemorrhage(혈액량의 손실뿐 아니라 중요장기에서 출혈에서 나타나므로 생명에 위험을 줄 수 있다).


약물상호작용


Few


Many(※참고)


해독제



protamine sulfate(물고기의 고환에서 채취하는 강한 염기) heparin과 이온결합하여 안장상 복합물형성. heparin 100unit 당 1㎎투여.



비타민 K



2. 항혈소판응집제(Antiplatelet drug)
주로 동맥혈전성질환 치료에 사용

① Aspirin : 혈소판의 ADP유리를 억제하고 prostglandins 및 thromboxan의 생성을 억제함으로써 혈소판응집을 억제한다. 혈전증의 예방 및 불안정형의 협심증(unstabie angina)과 허혈(ischemia)의 치료, 심근경색의 예방에 사용되고 있다.

② Sulfinpyrazone : 주작용은 요산배출 이뇨작용이나, 혈소판기능에도 작용을 나타낸다. 즉, 혈소판의 ADP유리작용, 혈소판유착 및 prostglandins생성 등을 억제하여 항혈전작용을 나타낸다.

③ Dipyridamole : phosphodiesterase 억제약물로서 cAMP를 증가시키고 adenosine의 흡수를 억압함으로써 adenosine이 A2수용체에 작용하게 되어 adenylate cyclase 활성화에 따른 cAMP생성도 촉진된다. 따라서 혈소판응집을 억제하며 임상적으로 인공판막환자에서 warfarin과 병용하여 혈전-색전 발생을 감소시키는데 사용한다.

④ Ticlopidine : 혈소판무력증(thrombasthenia)상태를 유도하여 혈소판 기능을 억제하는 약물이다. 투여후 며칠간 효과를 나타내며, 중단하여도 며칠동안은 혈소판의 기능이 비정상적이다. 뇌혈관이나 관상동맥의 혈전생성을 예방할 목적으로 사용된다.

3. 섬유소용해제(Fibrinolytic Agent)

항응고제는 혈전의 확대를 방지하나 이미 형성된 혈전을 용해시킬 수는 없다. 그러나 섬유소용해제는 직접적으로 혈전을 용해시키는 데 작용한다.

① Streptokinase : β-Hemolytic Streptococci의 신진대사 과정에서 산출되는 강력한 plasminogen활성소이다. 급성폐동맥색전(pulmonary thromboembolism) 및 하지 심재성 정맥혈전(DVT)치료에 효과적으로 사용되고 있다.

② Urokinase : 사람의 소변에서 분리한 단백분해효소로서 현재는 사람의 콩팥세포를 배양하여서 제조하고 있다. 치료용도는 streptokinase와 같이 사용한다.

- warfarin작용을 증강시키는 약물(대사억제) : cimetidine, sulphonamides, erythromycin, metronidazole, mefenamic acid
- warfarin작용을 감소시키는 약물(대사촉진) : barbiturate, carbamazepine, primidone, rifampicin

③ rt-PA(recombinant tissue-type plasminogen activator) : 외인성 활성소로서 특히 fibrin에 결합되어 있는 plasminogen을 활성화시킨다. 따라서 plasminogen이 모두 활성화되지 않으면서 혈전에만 국한적으로 작용하여 fibrinolysis를 일으킬 수 있는 장점이 있다.

수술적/보존적치료

다리를 높은 곳에 올리고, 탄력붕대를 부은 다리에 감고 항응고제를 사용하며, 정맥의 우회로가 생겨 붓기가 빠지길 기다린다.

일부 환자에서 정맥이 혈전으로 막힌지 2일 이내의 경우 정맥조영술을 하여 막힌 부위를 확인하고, 이곳에 가는관을 삽입하여 이 가는관으로 혈전용해제를 주입하여 혈전을 녹여 막힌 정맥을 재개통 시킨다. 풍선이 달린 특수한 관을 이용해 혈전을 제거하는 방법으로 재발 가능성이 높다.

이외의 방법으로는 만성대퇴정맥폐쇄증 혹은 장골정맥 폐쇄증에서 복재정맥을 이용한 우회로조성술도 생각할 수 있다.



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