만약 병용금기 또는 주의사용으로 판단될 경우, 약사는 대안을 제시할 수 있어야 한다. 즉, 병용금기로 한 가지 약물의 사용이 불가능할 경우, 대체사용  할 수 있는 의약품을 확인할 수 있어야 하며 병용금기는 아니나 주의사용이 필요한 경우,  심각한 부작용을 예방하기 위해 취해야 하는 조치사항을 확인, 처방의사와 문제를 어떻게 해결해야 할 것인가에 대해 의논해야 한다.

이들 약물상호작용 중 병용금기에 해당하는 1등급 사례는 비교적 적은 편이나 2등급, 3등급 사례는 무수히 많다. 특히 2등급 사례의 경우, 1등급에 못지않은 심각성을 나타낼 때가 많으므로 주의를 요한다. 만약 병용금기 또는 주의사용으로 판단될 경우, 약사는 대안을 제시할 수 있어야 한다. 즉, 병용금기로 한 가지 약물의 사용이 불가능할 경우, 대체사용  할 수 있는 의약품을 확인할 수 있어야 하며 병용금기는 아니나 주의사용이 필요한 경우,  심각한 부작용을 예방하기 위해 취해야 하는 조치사항을 확인, 처방의사와 문제를 어떻게 해결해야 할 것인가에 대해 의논해야 한다.

따라서 약사는 약물상호작용의 심각성 및 임상적 유의성에 대한 평가와 함께 각 상호작용 사례에 대해 작용기전, 임상적 효과, 환자관리요령, 근거자료 등을 제시하는 정보를 활용해야 한다.

<지난호에 이어 계속>

(2) 상호작용의 위험인자(high risk factors)
a) 위험약물군(high risk drugs)
임상적으로 의의있는 상호작용의 발생율이 높은 약물로는 치료혈중농도범위가 좁은 약물, 용량-반응곡선의 기울기가 큰 약물, 강력한 약효를 가진 약물 등이 속하는데 이 경우 환자모니터링이 반드시 필요하다. 치료농도범위가 좁은 약물로는 aminoglycosides, theophylline, digoxin, lithium, hypoglycemic agents, phenytoin, warfarin 등이 속하며 용량-반응곡선의 기울기가 큰 약물로는 rifampin, quinidine, carbamazepine, oral contraceptives, corticosteroids 등이 있다.

b) 위험환자군(high risk patients)
경증환자에게서는 임상적으로 중요하지 않은 약물간 상호작용이 부정맥, 중증간질, 심한 당뇨병, 간성혼수, 재생불량성 빈혈 등의 중증 환자에서 심각하게 유발되며 이들 환자들은 복용하는 약물의 종류가 많기 때문에 약물간 상호작용이 발생할 위험이 매우 높다. 또한 심혈관계 질환, 감염, 위장관계질환, 대사이상, 정신질환, 발작을 위한 치료제는 약물간 상호작용이 큰 약물들이므로 이러한 질환을 갖은 환자는 약물을 주의해서 투여해야 한다.

(3) 상호작용의 심각도(정도)를 평가할 때 염두에 두어야 할 사항
a) 투여순서
환자가 원인약물(타 약물에 영향을 주는 약물)에 의해 안정화된 후 대상약물(타약물에 의해 영향을 받는 약물)이 투여되면 상호작용은 발생하지 않지만 원인 약물이 중지되면 상호작용이 나타난다. 그 예로 cimetidine을 만성복용한 환자에게 warfarin을 투여했을 때 상호작용은 발생하지 않으나 warfarin이 안정화된 후 cimetidine을 중지할 때 warfarin의 용량증가가 필요하게 된다.

b) 치료기간
약물-약물간 상호작용은 일부는 신속하게 일부는 수개월 후에 발생한다. 연구기간이 너무 짧으면 늦게 나타나는 지연형 상호작용을 관찰하기 힘들다. 예를들면 lithium과 carbamazepine의 병용으로 인한 신경독성은 수일 내에 발견되지 않는다.

c) 적절한 용량
대부분 약물간 상호작용은 용량과 밀접한 관계가 있다. 따라서 원인약물의 용량이 증가될수록 대상약물에 더욱 큰 영향을 주며 또한 적절한 용량이 투여되지 않으면 상호작용은 발견되지 않는다.

d) 제형
Theophylline 흡수에 대한 음식물의 영향은 제형에 따라 다양하다. 여러 제형중 서방형제제(예, Theo-24TM)는 환자가 고지방 식이를 함께 할 때 흡수가 오히려증가한다.

e) 첨가물
정맥주사용 nitroglycerin이 heparin의 항응고작용을 방해한다고 알려져 있으며이는 NTG IV주사액에 함유된 propylene glycol 또는 nitroglycerin이 원인이라 추측되고 있다.

f) 동효약물군의 상호작용
동일한 약효군에 속한 각 약물이 항상 동일한 상호작용을 발생하지는 않는다. 그 예로 H2-blocker들 중에서 cimetidine은 간대사 효소를 억제하여 theophylline과 diazepam의 대사를 감소시키지만 famotidine은 이들 약물의 대사에 영향을 미치지 않는다.

g) 평균값
대부분 상호작용에 대한 연구결과는 적은 수의 환자에서 발생한 약물상호작용 이기 때문에 대조군과 실험군 사이에 통계학적으로 중요한 차이가 발견되지 않을 경우가 많다.

h) 환자반응의 다양성
동일한 용법과 용량으로 약물치료를 적용할 때 환자에 따라 반응이 다르며 다양하게 나타날 수 있다. 부작용이 나타나지 않은 환자가 있는 반면 생명을 위협하는 반응을 겪는 환자도 있다.

(4) 약물-약물 상호작용
치료 상 2종이상의 의약품이 병용(다제병용)되어지는 것은 빈번하게 행해지고 있다. 그 결과로 각각의 의약품 간에 상호작용이 일어날 수 있으며 약효의 증강, 부작용의 감약 등 유익한 상호작용뿐만 아니라 유해한 상호작용을 나타내는 것도많다. 약물-약물의 상호작용은  임상 상 중요한 상호작용으로서 약물동력학적 상호작용과 약력학적 상호작용으로 나눌 수 있는데  복약지도 시 약물요법의 효과에 영향을 미칠 수 있는 상호작용은 주의해서 확인하도록 한다.

동시 또는 시기가 다르게 투여된 다른 약물에 의해 한 약물의 효과가 변화(약효 감소 또는 부작용)될 때에 생기는 현상이다. 최근에는 설명서에 약동학적 혹은 약력학적 약물상호작용이 기재되어 있으므로 항상 숙지해야 한다.

a) 약물동력학적 상호작용(ADME : 흡수, 분포, 대사, 배설)
가)흡수단계에서의 상호작용
흡수의 변화는 흡수속도의 변화와 흡수량의 변화로 나뉘는데 임상적으로 중요한 상호작용은 진통제와 같이 약효가 신속히 나타나기를 원하는 약물의 흡수속도가 늦어지는 경우, 그리고 pH변화와 흡수가 불가능한 복합체 형성 등에 의해 흡수량이 감소하는 경우 등을 들 수 있다.

일반적으로 Al과 Mg을 함유하는 제산제와 Fe 및 Zn을 함유하는 조혈제와 비타민제는 아래 약물( TC계 및 Quinolone계 항생제)과 착화합물을 형성하여 흡수를 감소시키며, 난용성 약물( digoxin, griseofulvin)들은 위내용 배출속도에 의해서 흡수가 영향을 많이 받는다.

① 위내용 배출속도 변화에 의한 상호작용
위장관 운동성의 증가는 흡수부위와의 접촉시간을 단축시키므로 흡수가 감소되나 일부 약물의 생체이용률이 증가된다는 보고도 있다. 위장관 운동성과 관련된 약물은opiates, metoclopramide, anticholinergic drugs 등이 있다.

예) ☞ Digoxin, griseofulvin,  cyclosporin + metoclopramide → 감소
☞ Acetaminophen + 항콜린제 → 감소
☞ Digoxin, griseofulvin + propantheline → 증대
☞ Riboflavin + propantheline → 증대

② 착화합물 형성에 의한 상호작용
Tetracycline은 iron염과 함께 불용성 복합체를 형성하여 두 약물 모두 흡수량이 감소한다.  따라서 상호작용을 일으키는 두 약물의 투여간격을 적어도 2-4시간을 두는 것이 상호작용을 피할 수 있는 방법이 된다.

예) ☞ T.C. + 중조, 제산제(Al, Mg) → 감소
☞ Atenolol + 제산제 → 감소
☞ Quinolone계 항생제(enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin)+ 제산제, 황산제일철, 아연을 함유하는 영양제 → 감소
☞철분제제 + 제산제, TC계 항생제→ 감소
☞ Thyroid hormone과 Cholestyramine → 감소
☞ Ciprofloxacin + Sucralfate→ 감소

③ 흡수부위의 pH 및 용해도 변화에 의한 상호작용
산성 약물은 위장관의 pH가 낮을 때 흡수가 증가한다. 따라서 위장관 pH를 증가시키는 제산제 또는 H2-blockers와 병용할 시 산성약물의 흡수가 지연된다. 이 경우 두 약물의 투여간격을 적어도 2시간 이상으로 유지함으로써 상호작용을 막을 수 있다.

예) ☞ Ketoconazole or Itraconazole + 제산제 or 씨메티딘 → 흡수저하
☞ 제산제+Ciprofloxacin→  Ciprofloxacin의 흡수량 감소
☞ Warfarin or Dicoumarol + 제산제 → 감소
☞ Ketoconazole or Itraconazole, Griseofulvin + 지방식→ 증대

④ 장관내 세균총의 변화
항생제는 위장관내 세균의 수를 감소시킨다. Digoxin 복용환자의 10%는 경구 투여량의 40%가 장내세균에 의해 환원대사체로 대사되어 불활성화 되는데, 항생제(erythromycin 등)를 병용할 경우 장내 세균총이 감소되어 불활성화되는 digoxin의 양이 감소되므로 결과적으로 digoxin 흡수량이 높아져 독성이 나타날 수도 있다.

⑤  약인성(drug-induced) 점막손상
항암제에 의한 위장관 점막손상은 일부 약물의 흡수를 감소시킨다. Cyclophosphamide, vincristine의 항암요법에 의해 위장관 점막이 손상되어 digoxin의 일부 제제의 흡수가 감소된다. 이런 경우, digoxin capsule제제 또는 digitoxin을 대체, 투여함으로써 이 현상을 피할 수 있다.

나) 분포단계에서의 상호작용
① 단백결합치환
혈중단백에 결합된 대상약물(1차 약물)이 단백결합력이 보다 강한 약물(2차 약물)에 의해 대상약물의 유리형 약물농도가 증가하여 약효가 증대하는 현상은 일시적으로 발생하고 곧바로 대사, 배설되어 정상적인 혈중농도를 유지하기 때문에 일반적으로 단백결합치환은 중요하지 않다. 그러나 phenytoin(90%), tolbutamide (96%), warfarin(99%)처럼 단백결합률이 매우 높은 약물이나, 분포용적이 적은 약물, 배설속도가 느린 약물, 치료혈중농도범위가 좁은 약물인 경우는 각별한 주의가 필요하다.

단백결합이 큰 약물이 타 약물의 병용에 의해서 혈장알부민과 경합적으로 작용하여 단백결합이 치환되어 유리약물의 농도가 증가되어 약효가 증대되므로 주의를 요한다.

<다음호에 계속>