Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients : meta-analysis of seven long-term studies
M.Hanofold, M.Cagatay, T.Petrowitsch, D.Neuser, D.Patzinna, M.Rupp. European Heart Journal(2004) 25. 10-16

당뇨병 유병률은 전세계적으로 증가추세에 있다. 당뇨병이 심혈관 질환의 유병률과 심혈관 질환으로 인한 사망률 증가와 관련이 있기 때문에 당뇨병과 관련된 심혈관 질환 또한 세계적으로 빠르게 증가하고 있다. 연구 자료에 따르면 과거에 심근경색이 없던 제2형 당뇨병 환자에서 심근경색에 대한 위험은 심근경색이 있던 비당뇨병 환자의 심근경색위험과 유사하다고 한다.

당뇨병 환자의 경우 최초 심근경색 이후 사망률 또한 매우 높아진다. OASIS 연구는 당뇨병이 불안정한 관상동맥질환 발병 이후의 장기간 이환율과 사망률에 독립적인 인자임을 시사한다.

최근 메타 회귀분석으로 당뇨역치 하에서 식후 2시간 혈당농도와 심혈관 위험도 사이의 상관관계가 보고됐고, 당뇨병 환자에서 식후 고혈당증과 대혈관 합병증의 연관성에 관한 역학적인 증거가 나타나고 있다.

α-glucosidase 억제제인 acarbose는 탄수화물 복합체가 포도당으로 나뉘는 과정을 지연시켜 식후 혈당농도를 감소시키는 경구용 당뇨약이다. 제2형 당뇨병 환자에 대한 많은 임상연구에서 acarbose 단독요법과 다른 약물과 병용요법에 대한 효과가 증명됐으며, 장기연구에서도 지속적인 효과가 입증됐다.

또한 최근의 STOP-NIDDM(Study TO Prevent Non-insulin-dependent diabetes mellitus) 연구결과는 acarbose가 내당능 장애 환자에서 제2형 당뇨병의 발현을 지연시키는 효과가 있음을 시사한다.

acarbose는 HbA1c와 식후 인슐린 농도를 감소시키고 인슐린 감수성을 개선하지만 체중증가와는 관련이 없다.

제2형 당뇨병 환자의 고혈당증 감소로 인한 대사성 효과로는 혈중 지질농도 향상, 응고 활성/산화 스트레스와 수축기 혈압 감소 등을 들 수 있다.

심혈관 질환 발병에 대한 식후 혈당 상태의 영향에 관한 최근의 병리학적 소견에 비춰볼 때 acarbose는 제2형 당뇨병 환자의 내피세포와 혈관계에 작용하는 것으로 볼 수 있다.
acarbose에 의한 식후 혈당저하와 심혈관 질환 발병 사이의 연관성을 조사하기 위한 최초의 연구는 내당능 장애 환자에게 실시한 STOP-NIDDM이었다.

연구결과, 심혈관 질환과 심근경색, 고혈압 발생 감소에 대한 acarbose 효과가 유의성이 있었다. 이 결과는 초기 제2형 당뇨병 환자에서 얻었다.

본 연구는 제2형 당뇨병에서 acarbose가 심혈관 질환을 감소시키는지를 조사하기 위해 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 acarbose를 투여하고 이중맹검, 위약대조, 무작위 시험법으로 실시한 7건의 장기연구 데이터를 가지고 분석했다.

본 연구에 사용한 7건의 연구는 1987년부터 1999년 사이에 실시됐다.

연구1을 제외한 다른 연구는 다기관에서 실시했다. 총 2,180명의 환자가 이 연구에 참여했으며(acarbose n=1,248, 위약 n=932), 각 군의 환자 분포를 표1에 표시했다. 3-8주 동안 단계적으로 acarbose의 투약량을 증가시켰고, 매끼 식사(1일 3회 식사)의 첫 모금에 복용하도록 했다.

준비기간(run-in-period) 중에 심혈관 질환이 있거나 심혈관 관련 병력이 발견되거나 연구 시작 전에 고혈압 약물을 복용 중이었을 경우 연구 시작 전 심혈관 질환 병력이 있던 것으로 간주했다.

이 기준에 따라 연구 시작시 acarbose군(57.5%)은 위약군(56.1%)보다 심혈관 질환이 1.4% 더 많았다. 두 군 모두 80% 이상의 환자가 시험기간 중 병용약물이 있었다.

(acarbose군 84.9%, 위약군 86.4%). 병용투여된 당뇨약은 sulfonylurea(31% vs 38%), metformin(4% vs 5%)과 인슐린(11% vs 12%)이었다.

많은 환자들이 심혈관계 약물을 병용했다. (acarbose군 56.5%, 위약군 60.2%). 지질저하제(acarbose군 10.3%, 위약군 9.9%), renin-angiotensin-aldosteron계 작용 약물(18.8%, 17.1%), 기타 항고혈압 약물(5%, 4.9%)과 혈전 치료제(23.9%, 24.4%) 등의 심혈관계 약물들도 두 군에서 고르게 사용됐다.

acarbose 치료 중에 제2형 당뇨병 환자에서 새로운 심혈관 질환이 없는 기간이 유의하게 증가한 것을 관찰했다.(P=0.0057, 로그순위 검정 ; 그림 1). 위약군(n=932)에서 88명(9.4%)이 심혈관 질환을 경험한 반면 acarbose 투여군은 1,248명 중 76명(6.1%)에서 표2에 기술한 용어에 해당하는 심혈관 질환이 보고됐다. Cox비례위해모델은 위험도(hazard ratio) 0.65인 위약군(95% CI 0.48-0.88)과 비교해 acarbose 치료군의 심혈관 질환 발현을 상대적으로 35% 감소시켜 유의성이 있음을 보여준다.

선정한 다른 모든 심혈관 질환의 위험도 또한 acarbose군에서 유리하게 나타났다.(표3). 이 결과는 체중, 수축기 혈압과 중성지방 수치를 보정한 후에도 유의성이 있었다.

심근경색에 대해는 매우 유의성 있는 64%의 상대적 위험 감소결과를 얻었다. (P=0.0120). Kaplan-Meier 생존곡선(그림 3)은 acarbose군에서 심근경색의 유병률이 낮다는 것을 보여준다.

acarbose 장기치료는 피험자에게 당조절능을 유의성 있게 개선시켰다.

acarbose군에서 HbA1c, 공복시와 식후 혈당농도가 유의성 있게 감소했다. 중성지방농도 역시 위약군과 비교해 acarbose에서 유의성 있게 감소했다.(P<0.001)
두 군 모두에서 약간의 체중감소가 있었고(acarbose 1.1kg, 위약 0.8kg), 역시 acarbose군에서 유의성이 있었다.(P=0.042) 체질량지수에서도 동일한 결과가 나타났다.(표 4). 더욱이 수축기 혈압은 acarbose군에서 유의성 있게 더 낮았다. 연구기간 차이에 따른 편향을 피하기 위해 보정을 실시했다.

acarbose와 관련된 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 가장 흔한 이상반응은 고창, 설사, 복통 등과 같은 위장관계 부작용이었다. 이상반응 발현율은 부작용 빈도는 독일 연구에서 acarbose 52.7%, 위약 29.2%, 비교적 큰 연구였던 캐나다의 연구에서는 acarbose 73.2%, 위약 39% 등 국가마다 차이가 있었다.

이 메타분석은 α-glucosidase 억제제인 acarbose 치료가 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 예방효과가 있다는 것을 최초로 보여주었다.

상대적인 위험도 감소는 내당능 장애 환자군에서 다소 높게 나타났다.(협심증ㆍ제2형 당뇨병 22%, IGT 55%, 혈관재형성술 22%, 39% 심혈관 질환으로 인한 사망 38%, 45%, 뇌졸중/뇌혈관 사고 25%, 44%). 그러나 STOP-NIDDM 연구와 제2형 당뇨병에 관한 메타분석 데이터는 놀랄 만큼 일관성이 있었다. 약간의 차이는 제2형 당뇨병의 경우 죽상동맥경화증이 더욱더 진행된 상태였기 때문이었다.

심혈관 질환 치료를 병행하는 환자(acarbose 치료군의 56.5%)가 많았음에도 불구하고 acarbose의 효과는 명백했다.

다양한 분석방법을 고려하더라도 이 결과는 다른 전향적 연구와도 비교될 수 있다. 이 연구에서 관찰된 acarbose 치료에 의한 제2형 당뇨병 환자의 위험도 감소는 콜레스테롤 저하약물인 simvastatin을 이용한 시험인 4S 시험에서 실시한 당뇨병 환자에 대한 효과분석과 비교할 만하다.

장기간 simvastatin 치료를 받은 관상동맥질환 환자는 주요한 관상동맥질환 사고(관상동맥질환으로 인한 사망 또는 비치명적인 심근경색)에 대해 55%의 위험도 감소효과가 있었다.(P=0.002). CARE 시험에서 심근경색이 있는 586명의 당뇨병 환자에 대한 분석결과는 pravastatin을 사용해 관상동맥질환(관상동맥질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경색, 심장동맥우회술(CABG), 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA) 위험도를 25% 감소시킨 것으로 나타났다.(P=0.05)
또한 pravastatin으로 치료한 당뇨병 환자는 위약치료군보다 혈관재형성술(PTCA, CABG)을 유의성 있게 적게 받았다.(상대 위험도 0.68, P=0.04)
acarbose 치료군은 당조절능을 유의성 있게 개선시키고 중성지방 수치, 체중, 체질량지수와 수축기 혈압을 감소시킨다. 이러한 인자들은 모두 2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 위험 증가와 관련이 있다.

α-glucosidase 억제제인 acarbose는 소장에서 효소에 의한 탄수화물 분쇄를 지연시킴으로써 식후 혈당증가를 직접적으로 감소시키는 작용을 한다.

지금까지 acarbose의 다른 작용기전과 관련한 증거는 없다. 식후 당조절 향상에 2차적으로 관련이 있는 혈중 지질과 혈압에 대한 효과에도 동일한 기준이 적용된다. 따라서 인슐린 농도나 인슐린 감수성의 개선과 같은 부가적인 효과는 식후 혈당농도 감소에 직접적으로 관련이 있다.

과도한 식후 조기 고혈당은 단계적인 죽종성 질환(atherogenic event)을 유발하고 내피, 혈관 사이, 혈관주위 세포, 평활근과 대식세포 기능을 변화시켜 크고 작은 혈관질환을 초래하는 것으로 알려져왔다. 따라서 대사에 대한 acarbose의 영향은 심혈관 질환 감소와 심혈관 내피 보호를 유도한다.

최근 STOP-NIDDM 연구와 이 메타분석 결과는 acarbose에 의한 식후 혈당저하가 심근경색이나 심혈관 질환 발생 위험 감소를 초래할 수 있다는 것을 보여준다.

acarbose의 효과와 안전성에 관한 5년간의 연구조사와 STOP-NIDDM 연구에서 발표된 장기관찰 데이터베이스에서 acarbose와 관련된 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
결론적으로 제2형 당뇨병에 대한 acarbose 치료는 심근경색과 특정 심혈관 질환의 예방효과를 가져온다. 이러한 결과는 식후 고혈당증 감소와 기타 대사성 증후군의 증상 개선에 의한 것으로 설명될 수 있다.< 저작권자 © 약국신문 무단전재 및 재배포금지 >